关于胆固醇，远不止"好"与"坏"那么简单

　　曾几何时，胆固醇很简单。据称，这种分子有两种类型：一种会堵塞动脉的"坏"类型，和一种能清理动脉的"好"类型。区别不在于胆固醇分子本身，而在于它们为在血液中运输而被包装成纳米颗粒的方式，这些颗粒称为低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。

　　公共卫生信息很明确：通过减少高脂肪食物、红肉和乳制品的摄入来最小化坏的低密度脂蛋白胆固醇。通过多锻炼、多吃水果和蔬菜来增加好的高密度脂蛋白类型。由于三分之一的心脏病发作和五分之一的脑卒中归咎于前者过多或后者过少——或两者兼有——这一信息至关重要。自20世纪90年代以来，有用的药物也已广泛可用。例如，他汀类药物能促进肝脏对低密度脂蛋白的清除。

　　然而，得益于过去二十年的多项研究，一幅关于胆固醇的新图景近年来逐渐浮现。医学指南正在被重写，以更好地反映谁患心脏病的风险最高。事实证明，衡量"坏"胆固醇的标准方法未能考虑到其风险最高的形式。这种"超坏"胆固醇也对通常的应对措施具有抵抗性。

　

　科学家们也在试图解开一个谜团：为什么在许多情况下，"好"胆固醇似乎最终会带来坏消息？最近发现，在水平非常高的情况下，高密度脂蛋白胆固醇与更高的死亡率以及包括心脏病和癌症在内的多种健康问题相关联。

　　这些发现源于对脂蛋白颗粒本身更深入的科学理解，原来它们的种类不止低密度脂蛋白和高密度脂蛋白两种。似乎存在着一个完整的脂蛋白生态系统。而且，如同在真实的生态系统中一样，居民们扮演着不同的角色。有些比其他的更危险。

　　好的、坏的与丑恶的

　　胆固醇是一种重要的生化物质。它存在于细胞膜中，并且在绝缘神经细胞的脂肪鞘中特别丰富（人体25%的胆固醇存在于大脑中）。它也是雌激素和睾酮等激素的前体分子。

　　然而，当它在动脉壁中积聚，并引发称为斑块的结构形成时，它就变得麻烦了。斑块可能破裂并形成血块，阻塞动脉，导致心脏病发作和脑卒中。

　　除了胆固醇，脂蛋白颗粒还包含各种脂肪、蛋白质和其他分子。它们协同作用，在使用胆固醇的细胞和制造胆固醇的肝脏之间往返运输胆固醇。

　　一些脂蛋白——最著名的是低密度脂蛋白——将其携带物运送给需要供应的细胞。一旦卸下携带物，它们就返回肝脏进行处理。其他脂蛋白，特别是高密度脂蛋白，则收集过剩的胆固醇（例如，清理死亡细胞的胆固醇）并将其运回肝脏。低密度脂蛋白和高密度脂蛋白共同占循环中胆固醇的80-90%。

　　当这个系统失调时，斑块就形成了。理论认为，过多的低密度脂蛋白胆固醇导致该物质沉积在动脉壁的速度超过了高密度脂蛋白清除它的速度。而这，尤其是在高血压或慢性炎症加剧的情况下，就意味着麻烦。

　　最初的坏角色

　　过多的低密度脂蛋白胆固醇对你有害这一观点有坚实的证据支持。首先，降低它的他汀类药物和其他药物能减少心脏病发作的几率。而且，每250人中有一人携带的一种基因变异，会阻碍肝脏对低密度脂蛋白的清除，这与患心脏病的风险增加20倍有关，且常在中年之前发病。

　　但低密度脂蛋白并非城中唯一的坏颗粒。大约五分之一的人有一种基因变异，导致他们的身体产生一种称为载脂蛋白(a)的麻烦蛋白质，这种蛋白质随后会附着在标准的低密度脂蛋白上，形成新型的脂蛋白(a)，或称Lp(a)颗粒。拥有高水平此类颗粒的人患上早发性心脏病的可能性是那些很少或没有此类颗粒的人的数倍。

　　令人担忧的是，这些高风险患者通常能轻松通过标准的胆固醇检查——这些检查并不检测Lp(a)。Lp(a)水平不受饮食或生活方式改变的影响，尽管安进、礼来和诺华公司的药物即将问世。

　　另一种类似低密度脂蛋白的麻烦颗粒，同样未在标准医学测试中测量，被称为残余颗粒。这些是大的脂蛋白（如乳糜微粒，负责携带食物中的脂肪）在输送完其携带的其他分子后留下的残留物，通常携带的胆固醇是普通低密度脂蛋白颗粒的数倍。

　　理论上，由于残余颗粒比低密度脂蛋白大，它们更难通过穿透动脉壁的保护内膜来制造麻烦。但它们表面的蛋白质和脂肪会造成严重损害。就单个颗粒而言，残余颗粒导致心脏病的可能性比低密度脂蛋白高出四倍之多。

　　关于残余颗粒的发现是导致科学家们思考问题可能在于低密度脂蛋白颗粒本身过多，而非其携带物（即所谓的坏胆固醇）过多的原因之一。碰巧的是，容易卡住并将其胆固醇泄漏到动脉壁的脂蛋白，之所以如此是因为其表面的一种叫做载脂蛋白B的蛋白质。方便的是，每个颗粒都包裹着一串这种蛋白质。因此，测量这类潜在问题颗粒数量的简便方法就是直接计算载脂蛋白B的数量。

　　欧洲心脏病学会现在认可这种方法是一种更好的衡量心脏风险的方法，但这尚未渗透到欧美大多数医生使用的风险计算器中。然而，它完全改变了结果。大约20-30%的人载脂蛋白B高而低密度脂蛋白胆固醇低——这是一个被典型检查错误安抚的群体。

　　好的……还是邪恶的？

　　对"好"高密度脂蛋白胆固醇的理解也在不断发展。2012年，由哈佛医学院的Sekar Kathiresan领导的一个研究团队报告了一个令人惊讶的结果：携带能提高高密度脂蛋白胆固醇的基因变异的人，心脏病发作率并未降低。如今人们理解到，低高密度脂蛋白胆固醇和非常高的高密度脂蛋白胆固醇都是麻烦的迹象，而大多数人身上的中等水平被视为健康。

　　相对较低的高密度脂蛋白胆固醇可能是糖尿病等代谢状况的反映，这些状况伴随着高水平的残余颗粒——以及与之相关的风险。饮酒会提高高密度脂蛋白胆固醇，因此与极高水平相关的健康问题在某些情况下可能是由大量饮酒引起的（人们在研究中往往会对此说谎）。

　　但似乎还有比酒精所能解释的更多原因。高密度脂蛋白在体内的职责多种多样；例如，它能清除一些细菌毒素。一种猜测是，那些塞满了胆固醇的高密度脂蛋白颗粒在某种程度上功能失调，导致了各种问题。

　　观察性证据已将极高水平的高密度脂蛋白胆固醇（见于3-10%的人群）与多种疾病联系起来，如糖尿病、非酒精性脂肪肝病、慢性肾病、年龄相关性黄斑变性、阿尔茨海默病和癌症。一些科学家现在认为，功能失调的高密度脂蛋白可能和低密度脂蛋白一样有害。

　　暗影联盟

　　研究人员也在调查高密度脂蛋白表面的缺陷蛋白质是否可能将功能失调的颗粒区分开来。已知许多蛋白质是有益的。例如，它们可以阻断有害酶，支持身体的免疫系统，并管理对损伤或感染的早期反应。

　　科学家们认为高密度脂蛋白还可能通过对抗炎症、预防动脉损伤、支持组织修复、减少血块、帮助控制免疫反应和新陈代谢来保护血管。这些功能大多与它们携带多少胆固醇关系不大。

　　总而言之，据认为约有280种且数量还在增加的蛋白质是高密度脂蛋白的一部分。但要找出哪些蛋白质可能位于更危险的高密度脂蛋白颗粒上是很棘手的，因为每个颗粒只携带这些蛋白质中的两到三种。迄今为止，已有六项诺贝尔奖标志着对胆固醇科学认识的逐步深入。解开日益复杂的脂蛋白生态系统之谜，很可能将再获几枚奖章。■