肚子越大，脑子越傻，脂肪影响大脑认知功能

　　外周组织对大脑存在一定的调控功能，能够塑造不同的认知领域。越来越多证据表明，肥胖与认知能力下降有关，但二者之间具体存在着怎样的关系，有待进一步研究。

　　近日，来自西班牙Dr.Josep Trueta University Hospital等单位的研究人员在Science Advances发表研究成果，探索了脂肪组织基因表达与认知能力的双向交互机制，确定了“脂肪组织-脑轴”的存在。

　　脂肪组织竟然能控制大脑？这其中存在着怎样的关联？相关研究又该如何开展呢？

　　1、脂肪组织基因表达与多个认知领域有关

　　为了深入了解脂肪-大脑轴，研究者对17名严重肥胖受试者内脏脂肪组织（VAT）进行了转录组学分析（RNA-seq），并使用十项不同的认知测试评估了三个认知领域的功能表现：记忆、执行功能和注意力。

　　在进行数据矫正后，研究者发现：NUDT2、AMPH、UNC5B和OAT在不同认知领域中均具有最显著关联的基因。这些基因编码的蛋白在神经系统调控中发挥着重要作用。

　　研究者进行了富集分析来解释和识别与认知功能相关的脂肪组织通路，发现与抑制调控、工作记忆、即时记忆和注意力测量相关且在中枢神经系统中具有重要作用的通路被显著富集。此外，与不同认知域相关的炎症通路也被显著富集。

　　研究思路：研究者首先做确立研究目标“脂肪是否能够调节大脑功能”。对此，采用转录组分析探究了肥胖人群脂肪组织中对认知功能影响的基因，富集获得NUDT2、AMPH、UNC5B、OAT基因。这些基因均与认知相关。

　　2、脂肪组织基因表达与以后生活中的几种认知功能有关

　　接下来，研究者进一步对上述所得结果进行验证。在22名23-57岁的严重肥胖受试者的独立纵向队列中进行VAT和皮下脂肪组织（SAT）转录组学分析以及认知测试，发现：在VAT和SAT中，与所有认知测试相关或在神经系统中起重要作用的基因被显著富集。

　　研究思路：基于实验严谨性和可重复性，研究者对另一队列的肥胖人群也采用了转录组分析及评估，得到了与第一队列一样的结果，表明了实验的准确性。

　　3、与认知功能相关的脂肪组织基因参与神经元系统和突触形成

　　研究者将上述两个队列结合起来进行进一步富集分析，首先对在所有组织中与至少一个认知测试显著相关的基因进行了筛选，发现了188个基因，这些基因分泌的蛋白主要包括在突触功能中具有关键作用的通路和炎症（色氨酸代谢和补体激活）相关通路。

　　之后，研究者利用所得基因构建基因相互作用网络，发现这些基因高度相互连接，主要参与神经元系统、突触的形成和维护。

　　基于上述发现，研究者进一步分析，发现在53个活跃子网络中，最重要的是与神经元系统和突触功能相关的通路，这个子网络与其他三个参与磷脂合成和代谢的子网络紧密相连，分别是磷脂酰肌醇、Rho鸟苷三磷酸酶和神经递质释放通路。

　　研究者进一步探索将脂肪组织与认知联系起来的潜在机制。发现参与磷脂代谢的脂肪组织基因的表达水平与几种循环磷脂和溶血磷脂有很强的相关性，而磷脂对突触可塑性，神经传递和记忆至关重要。

　　此外，研究者还发现三个与炎症反应相关的高度相互关联的基因簇，越来越多证据表明外周炎症有助于增加神经炎症且可能涉及肥胖相关认知障碍。从鉴定的基因簇中发现，神经递质释放周期相关基因SLC18A2和RIMS1是具有最多显著关联的基因。

　　研究思路：既然分析了两个队列，那肯定需要获得的是这两个队列均富集的基因，对此，研究者筛选获得188个与认知领域相关的基因，发现它们在突触功能和炎症途径中有显著作用，且SLC18A2和RIMS1是具有最多显著关联的基因。

　　4、黑腹果蝇脂肪体候选基因的下调改善认知

　　研究者采用果蝇模型来评估上述相关基因簇（AMPH、UNC5B、NUDT2、OAT、NR4A2/NR4A3和EZR）在脂肪组织中的表达对认知功能的影响，并特异性地下调了果蝇脂肪体中的Amph，unc-5，Datp，Oat，Hr38和Moe（分别是AMPH，UNC5B，NUDT2，OAT，NR4A2/NR4A3和EZR的保守直系同源物）。

　　结果发现，unc-5、Datp、Hr38和Moe的下调导致学习能力显著下降；相反，Amph的下调则使其学习能力有所提高。因此，在果蝇的脂肪体中，这些基因中的某些特定下调能够调节学习， 表明其在脂肪体中的表达和功能对认知产生了直接影响。

　　研究思路：果蝇繁殖快，基因突变少，且可以通过系统以组织特异性方式操纵基因表达。对此，研究者以果蝇作为研究模型，分析了富集得到的基因对认知功能的影响。

　　5、神经递质释放周期相关基因SLC18A2和RIMS1调节小鼠脂肪组织或果蝇脂肪体的认知

　　研究者通过给予高脂饮食（HFD）构建了肥胖小鼠模型，下调脂肪组织中SLC18A2基因的表达以评估它们的短期、长期记忆和运动活动，结果发现：相比于正常饮食小鼠，HFD小鼠的短期和长期记忆较低，下调脂肪组织中SLC18A2，HFD小鼠记忆损伤得到改善。进一步，研究者在果蝇中敲低了脂肪体中的SLC18A2同源基因Vmat，发现苍蝇头部记忆相关基因显著增加。

　　采用果蝇来评估在脂肪体中下调或过表达Rim（RIMS1的保守同源基因）后的学习能力，发现过表达Rim的能够提供学习能力，下调Rim则得到相反的结果，进一步发现这种学习能力的提高完全是由Rim改变脂肪体的表达促进的，与大脑无关。此外，研究者还发现，脂肪组织过表达Rim可以介导脂肪组织本身和外周组织转录水平的变化。

　　因此，改变Rim在脂肪体中的表达，可以通过脂肪体到大脑的轴来调节大脑基因表达的变化。

　　研究思路：两个队列的富集发现SLC18A2和RIMS1是与具有最多显著关联的基因。对此，研究者采用小鼠模型和果蝇模型两种模型验证了SLC18A2和RIMS1对认知功能的影响，同时还明确基因是通过直接影响脂肪从而来影响认知功能的。

　　二、小结

　　综上所述，该研究为肥胖与认知功能下降的相关性提供了进一步的解释。首先，通过测序锁定候选基因，这些候选基因都是与认知功能息息相关；之后，通过果蝇模型或小鼠模型验证在脂肪体中过表达或敲除这些基因带来的影响，证明了脂肪对大脑认知功能的调控作用，以及揭示了人类脂肪组织和大脑功能之间的联系，为脂肪组织作为诊断或者治疗靶点提供了前所未有的前景。